Нежелательные реакции. Ацикловир механизм развития нежелательные реакции


Нежелательные реакции

Глюкокортикоиды сравнивают с обоюдоострым мечом [1]. С одной стороны, они являются препаратами, обладающими мощной терапевтической активностью, которые позволяют быстро добиться положительной динамики состояния пациента, например, уменьшения болей при выраженном суставном синдроме, а с другой, - многочисленные нежелательные реакции являются причиной обращения к глюкокортикоидам тогда, когда исчерпаны возможности терапии другими лекарственными средствами.

При системной терапии глюкокортикоидов в фармакологических дозах нежелательные реакции могут включать изменения со стороны многих органов и систем (табл. 1). Риск их появления, как правило, повышается с увеличением доз и длительности применения глюкокортикоидов. В зависимости от частоты, условий возникновения и, следовательно, клинической значимости, нежелательные реакции, обусловленные системным применением глюкокортикоидов, подразделяются на несколько групп (табл. 2).

Современные методы применения глюкокортикоидов (альтернирующая терапия, пульс-терапия), их ингаляционное и внутрисуставное введение позволяют не только уменьшить частоту развития нежелательных реакций, но и повысить эффективность терапии. Однако при любой схеме терапии необходимо проводить контроль за нежелательными реакциями.

Методы контроля нежелательных реакций

  1. Наблюдение за динамикой массы тела.

  2. Контроль артериального давления.

  3. Исследование сахара крови и мочи.

  4. Контроль электролитного состава плазмы. Для профилактики гипокалиемии, риск которой возрастает при сопутствующем применении диуретиков, назначают препараты калия.

  5. Контроль за состоянием желудочно-кишечного тракта. У больных с диспептическими явлениями для предупреждения язвообразования назначают антациды, однако их протективное действие твердо не доказано.

  6. Контроль за состоянием костно-мышечной системы. Длительный прием глюкокортикоидов в дозе >7,5 мг/день по преднизолону ведет к развитию остеопороза длинных трубчатых костей.

Наиболее выраженные изменения отмечаются в первые 6 месяцев, причем назначение препаратов через день (альтернирующая схема) не ослабляет костных поражений. Для профилактики и лечения рекомендуются препараты кальция, витамин Д, тиазидовые диуретики с одновременным ограничением потребления натрия, бифосфонаты, половые гормоны [2].

Особую настороженность следует проявлять в отношении наиболее опасного осложнения - асептического некроза костей. Необходимо предупреждать больных о возможности его развития. При появлении любых "новых" болей, особенно в плечевом, тазобедренном и коленном суставах, необходимо исключать асептический некроз кости.

  1. Офтальмологическое обследование. Измерение внутриглазного давления и исследование с помощью щелевой лампы для выявления катаракты.

  2. Контроль за развитием инфекционных осложнений.

Инфекционные осложнения терапии глюкокортикоидами

Инфекционным осложнениям (бактериальным, вирусным, грибковым, паразитарным) особенно подвержены больные с исходными нарушениями иммунитета. При их развитии, помимо проведения специфической терапии, необходимо попытаться снизить дозы глюкокортикоидов или перевести больного на альтернирующую терапию.

Бактериальные инфекции возникают наиболее часто. Проявляются, как правило, в форме пневмонии или септицемии. Основными возбудителями являются стафилококки и грам(-) бактерии кишечной группы. Это надо иметь в виду при выборе эмпирической антибактериальной терапии.

Туберкулез. Больные с положительными туберкулиновыми реакциями подвержены риску развития тяжелой формы туберкулеза, поэтому при длительной терапии глюкокортикоидами они должны с профилактической целью получать изониазид.

Вирусные инфекции. Применение глюкокортикоидов повышает риск диссеминации вирусных инфекций, отмечены случаи смерти от ветряной оспы и других герпетических инфекций. Поэтому при контакте с больным ветряной оспой или опоясывающим лишаем пациент, ранее не болевший ими, в течение 48 часов должен получить специфический иммуноглобулин. При развитии этих инфекций следует провести лечение ацикловиром внутривенно в течение 7 дней.

Если курс терапии глюкокортикоидов превышает 2 недели, то у таких больных не рекомендуется применять живые вирусные вакцины.

Таблица 1. Нежелательные реакции при использовании глюкокортикоидов

Костно-мышечная система: - миопатия - остеопороз - патологические переломы - компрессионные переломы позвонков - асептический некроз головки бедренной кости

Желудочно-кишечный тракт: - стероидные язвы желудка и кишечника - кровотечения, перфорации - ээофагит - диспепсия - панкреатит

Кожа: - кровоизлеяния - угри - стрии - истончение кожи - атрофия кожи и подкожной клетчатки при в/м введении (наиболее опасно введение в дельтовидную мышцу)

Эндокринная система: - задержка полового созревания - угнетение ГГНС* - замедление роста у детей - нарушение менструального цикла (вторичная аменорея) - стероидный диабет, манифестация латентного диабета

Регенерация: - нарушение заживления ран

Сердечно-сосудистая система: - гипертензия

Центральная нервная система: - неустойчивое настроение - психоз - синдром псевдо опухоли мозга

Водно-электролитный обмен: - задержка натрия и воды - гипокалиемия - отеки - гиперосмолярная кома

Глаза: - глаукома - задняя субкапсулярная катаракта - экзофтальм

Иммунитет: - "смазывание" клинической картины инфекций - активизация туберкулеза и иных инфекций

Метаболические: - гипергликемия - гиперлипидемия - повышение аппетита - кушингоидный синдром - отрицательный азотистый баланс

 

*ГГНС - гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая систма

Таблица 2. Время и условия возникновения нежелательных реакций при использовании глюкокортикоидов (По Boumpas D.T. и соавт., 1993) [3]

В начале лечения (как правило, невозможно избежать)

 Нарушения сна

 Эмоциональная лабильность

 Повышение аппетита

 Повышение массы тела

У больных, относящихся к группам риска, и при сопутствующем применении других препаратов

 Гипертензия

 Гипергликемия     (вплоть до развития диабета)

 Ульцерогенный эффект

 Угревая сыпь

При поддерживающей или интенсивной терапии (риск снижается при использовании минимальных доз и щадящих режимов)

 Кушингодный синдром

 Угнетение ГГНС*

 Инфекционные осложнения

 Остеонекроз

 Миопатия

 Нарушение заживления ран

(возможно, дозозависимые)

 Остеопороз

 Атрофия кожи катаракта

 Атеросклероз

 Задержка роста

 Жировое перерождение печени

Редкие и непредсказуемые осложнения

 Психоз

 Синдром псевдоопухоли мозга

 Глаукома

 Эпидуральный липоматоз

 Панкреатит

* ГГНС – гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система

studfiles.net

Нежелательные реакции

Глюкокортикоиды сравнивают с обоюдоострым мечом [1]. С одной стороны, они являются препаратами, обладающими мощной терапевтической активностью, которые позволяют быстро добиться положительной динамики состояния пациента, например, уменьшения болей при выраженном суставном синдроме, а с другой, - многочисленные нежелательные реакции являются причиной обращения к глюкокортикоидам тогда, когда исчерпаны возможности терапии другими лекарственными средствами.

При системной терапии глюкокортикоидов в фармакологических дозах нежелательные реакции могут включать изменения со стороны многих органов и систем (табл. 1). Риск их появления, как правило, повышается с увеличением доз и длительности применения глюкокортикоидов. В зависимости от частоты, условий возникновения и, следовательно, клинической значимости, нежелательные реакции, обусловленные системным применением глюкокортикоидов, подразделяются на несколько групп (табл. 2).

Современные методы применения глюкокортикоидов (альтернирующая терапия, пульс-терапия), их ингаляционное и внутрисуставное введение позволяют не только уменьшить частоту развития нежелательных реакций, но и повысить эффективность терапии. Однако при любой схеме терапии необходимо проводить контроль за нежелательными реакциями.

Методы контроля нежелательных реакций

  1. Наблюдение за динамикой массы тела.

  2. Контроль артериального давления.

  3. Исследование сахара крови и мочи.

  4. Контроль электролитного состава плазмы. Для профилактики гипокалиемии, риск которой возрастает при сопутствующем применении диуретиков, назначают препараты калия.

  5. Контроль за состоянием желудочно-кишечного тракта. У больных с диспептическими явлениями для предупреждения язвообразования назначают антациды, однако их протективное действие твердо не доказано.

  6. Контроль за состоянием костно-мышечной системы. Длительный прием глюкокортикоидов в дозе >7,5 мг/день по преднизолону ведет к развитию остеопороза длинных трубчатых костей.

Наиболее выраженные изменения отмечаются в первые 6 месяцев, причем назначение препаратов через день (альтернирующая схема) не ослабляет костных поражений. Для профилактики и лечения рекомендуются препараты кальция, витамин Д, тиазидовые диуретики с одновременным ограничением потребления натрия, бифосфонаты, половые гормоны [2].

Особую настороженность следует проявлять в отношении наиболее опасного осложнения - асептического некроза костей. Необходимо предупреждать больных о возможности его развития. При появлении любых "новых" болей, особенно в плечевом, тазобедренном и коленном суставах, необходимо исключать асептический некроз кости.

  1. Офтальмологическое обследование. Измерение внутриглазного давления и исследование с помощью щелевой лампы для выявления катаракты.

  2. Контроль за развитием инфекционных осложнений.

Инфекционные осложнения терапии глюкокортикоидами

Инфекционным осложнениям (бактериальным, вирусным, грибковым, паразитарным) особенно подвержены больные с исходными нарушениями иммунитета. При их развитии, помимо проведения специфической терапии, необходимо попытаться снизить дозы глюкокортикоидов или перевести больного на альтернирующую терапию.

Бактериальные инфекции возникают наиболее часто. Проявляются, как правило, в форме пневмонии или септицемии. Основными возбудителями являются стафилококки и грам(-) бактерии кишечной группы. Это надо иметь в виду при выборе эмпирической антибактериальной терапии.

Туберкулез. Больные с положительными туберкулиновыми реакциями подвержены риску развития тяжелой формы туберкулеза, поэтому при длительной терапии глюкокортикоидами они должны с профилактической целью получать изониазид.

Вирусные инфекции. Применение глюкокортикоидов повышает риск диссеминации вирусных инфекций, отмечены случаи смерти от ветряной оспы и других герпетических инфекций. Поэтому при контакте с больным ветряной оспой или опоясывающим лишаем пациент, ранее не болевший ими, в течение 48 часов должен получить специфический иммуноглобулин. При развитии этих инфекций следует провести лечение ацикловиром внутривенно в течение 7 дней.

Если курс терапии глюкокортикоидов превышает 2 недели, то у таких больных не рекомендуется применять живые вирусные вакцины.

Таблица 1. Нежелательные реакции при использовании глюкокортикоидов

Костно-мышечная система: - миопатия - остеопороз - патологические переломы - компрессионные переломы позвонков - асептический некроз головки бедренной кости

Желудочно-кишечный тракт: - стероидные язвы желудка и кишечника - кровотечения, перфорации - ээофагит - диспепсия - панкреатит

Кожа: - кровоизлеяния - угри - стрии - истончение кожи - атрофия кожи и подкожной клетчатки при в/м введении (наиболее опасно введение в дельтовидную мышцу)

Эндокринная система: - задержка полового созревания - угнетение ГГНС* - замедление роста у детей - нарушение менструального цикла (вторичная аменорея) - стероидный диабет, манифестация латентного диабета

Регенерация: - нарушение заживления ран

Сердечно-сосудистая система: - гипертензия

Центральная нервная система: - неустойчивое настроение - психоз - синдром псевдо опухоли мозга

Водно-электролитный обмен: - задержка натрия и воды - гипокалиемия - отеки - гиперосмолярная кома

Глаза: - глаукома - задняя субкапсулярная катаракта - экзофтальм

Иммунитет: - "смазывание" клинической картины инфекций - активизация туберкулеза и иных инфекций

Метаболические: - гипергликемия - гиперлипидемия - повышение аппетита - кушингоидный синдром - отрицательный азотистый баланс

 

*ГГНС - гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая систма

Таблица 2. Время и условия возникновения нежелательных реакций при использовании глюкокортикоидов (По Boumpas D.T. и соавт., 1993) [3]

В начале лечения (как правило, невозможно избежать)

 Нарушения сна

 Эмоциональная лабильность

 Повышение аппетита

 Повышение массы тела

У больных, относящихся к группам риска, и при сопутствующем применении других препаратов

 Гипертензия

 Гипергликемия     (вплоть до развития диабета)

 Ульцерогенный эффект

 Угревая сыпь

При поддерживающей или интенсивной терапии (риск снижается при использовании минимальных доз и щадящих режимов)

 Кушингодный синдром

 Угнетение ГГНС*

 Инфекционные осложнения

 Остеонекроз

 Миопатия

 Нарушение заживления ран

(возможно, дозозависимые)

 Остеопороз

 Атрофия кожи катаракта

 Атеросклероз

 Задержка роста

 Жировое перерождение печени

Редкие и непредсказуемые осложнения

 Психоз

 Синдром псевдоопухоли мозга

 Глаукома

 Эпидуральный липоматоз

 Панкреатит

* ГГНС – гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система

studfiles.net

  Нежелательные реакции со стороны органов и систем при проведении  лекарственной терапии

  Возможны самые разнообразные клинические проявления нежелательных реакций при употреблении лекарственных веществ. Чаще всего встречаются зуд, лихорадка, тошнота, рвота, головокружение, головная боль, нейропсихические расстройства, включая галлюцинации, сонливость, депрессию и т.д. Нередко возникают кожные сыпи. Зависимость патологических изменений от приема лекарственного препарата может быть заподозрена, если препарат был назначен незадолго до их появления. Связь становится очевидной, если отмена препарата сопровождается исчезновением побочных реакций, а повторное его назначение приводит к их рецидиву. В ряде случаев установить лекарственную этиологию патологического процесса нелегко, например, при лекарственном гепатите и нефрите. После отмены препарата симптомы этих заболеваний сохраняются долгое время. Пробы in vitro и кожные пробы не получили широкого распространения для распознавания повышенной чувствительности к лекарственным препаратам.

Нежелательные реакции               со стороны ЦНС

Нежелательные реакции со стороны нервной системы могут быть связаны с непосредственным токсическим действием ЛВ или возникать в результате других расстройств, например, гипогликемии при лечении антидиабетическими средствами или кровоизлияния в мозг при применении антикоагулянтов. Поражение периферической нервной системы может проявляться сенсорными, сенсомоторными и преимущественно двигательными нейропатиями, а также в виде парастезий. Сенсомоторные нейропатии чаще всего связаны с токсическим воздействием. Поражение начинается постепенно и протекает длительно. Вовлекаются преимущественно нервы конечностей с двух сторон симметрично, но могут участвовать также и черепно-мозговые нервы. Могут быть болевые ощущения, нередко жжение, особенно в стопах, ощущение парастезии. Наблюдаются снижение рефлексов и нарастающая слабость в конечностях. При длительном существовании нейропатии развиваются трофические нарушения с атрофией мышц. В ряде случаев такая нейропатия реагирует на введение витамина В6 (пиродоксин), что позволяет предполагать, что имеет место интерференция действия препаратов с обменом пиридоксалфос- фата (например, таких препаратов, как изониазид). Амиода- рон приводит к сегментарной демиэлинизации, по-видимому, в результате нарушения обмена гликолипидов. Колхицин и винкристин тормозят распространение возбуждения по аксо-

нам. Различия в механизме действия определяют и различия в течении и обратимости этих поражений. Полиневрит типа Гийена—Барре характеризуется двигательными расстройствами, преимущественно в области верхней половины туловища, с опасностью периферических расстройств дыхания. Он связан с аллергическими реакциями, близкими к сывороточной болезни, возникает иногда при применении инсулина, а также таких препаратов, как пеницил- ламин, препараты золота, стрептокиназа, интерферон. Моторные периферические нейропатии дистального типа характерны при длительном лечении хлорохином и соединениями золота. Возможно изолированное поражение отдельных нервов. Так, хорошо известно ретробульбарное поражение зрительного нерва при действии этамбутола, что приводит к ограничению полей зрения. Демиелинизирующее повреждение зрительного нерва может быть связано с йодированными дериватами гид- роксихинолина (клиокинол). Нарушения слуха при лечении аминогликозидами связаны с повреждением вестибулярного нерва. Повреждение срединного нерва может приводить к так называемому синдрому карпально- го туннеля при применении оральных контрацептивов в результате отечного набухания соединительной ткани в этой области. Парастезии могут быть вызваны такими препаратами, как стрептомицин, циторабин, хлорпропамид. Сенсорные нейропатии наблюдались при лечении хлорамфениколом, этиона- мидом,пропилтиурацилом. Лекарственное воздействие на продолговатый мозг и находящийся в нем рвотный центр может вызвать повторную рвоту центрального происхождения. Это связано с раздражением Н^гистаминовых рецепторов, а также дофаминовых рецепторов при приеме, в частности, опиатов. Головные боли часто возникают при приеме различных лекарственных препаратов в результате сосудистых нарушений и изменения внутричерепного давления. Возможны различные изменения психики в виде раздражительности, беспокойства, психомоторного возбуждения, сонливости, чувства усталости, апатии. Так, эмоциональные нарушения могут быть связаны с лечением метилксантинами, нейролептиками, снотворными, бромидами, салицилатами, индометацином, глюкокортикоидами, изониазидом. Лекарственная зависимость может возникать как под влиянием опиатов, кокаина, так и некоторых седативных и снотворных средств. Резкие колебания церебрального кровотока при применении некоторых препаратов (например, гипотензивных средств) могут привести к инсульту или кровоизлиянию в головной мозг. Ряд лекарственных препаратов может вызывать развитие неврологической симптоматики. Так, при применении мепи- ридина, фенотиазинов, клозапина, рентгеноконтрастных средств, некоторых вакцин могут развиваться судороги. Длительное применение антикоагулянтов, антитромботических средств и цитостатических препаратов может приводить к развитию геморрагического инсульта.

-О-

Головная боль является нежелательной реакцией на применение ряда сосудорасширяющих препаратов. Наиболее часто ее вызывают нитраты, Р-адреноблокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ. Также головная боль может наблюдаться при применении НПВС, особенно индометацина, ин- терферонов. Аминогликозиды, ванкомицин и петлевые диуретики могут приводить к возникновению головокружения, нарушению реакций равновесия. Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой               системы Многие лекарственные средства оказывают побочное действие на сердечно-сосудистую систему, вызывая тахикардию или брадикардию, нарушения ритма и проводимости, снижение или повышение АД, нарушение сократимости миокарда. Побочные реакции бывают особенно выраженными при наличии сердечно-сосудистых заболеваний. Риск их возникновения может повышаться при комбинированном применении лекарственных средств. Так, тиазидные диуретики и резерпин способствуют развитию интоксикации сердечными гли- козидами. Симпатомиметики даже в небольших дозах оказывают аритмогенное действие, если их назначают в сочетании с некоторыми анестезирующими средствами. Антиаритмические лекарственные средства могут оказывать влияние на нормальный ритм сердца, приводить к развитию блокад или аритмий. Развитие ишемии миокарда могут спровоцировать трицик- лические антидепрессанты, дигоксин, прокаинамид. Дипири- дамол, вводимый внутривенно, вызывает синдром "коронарного обкрадывания", проявляющийся ухудшением кровоснабжения ишемизированных участков миокарда. Реакции гиперчувствительности к лекарственным веществам сравнительно редко бывают причиной поражения сердца, хотя описаны случаи аллергического миокардита, развившегося в ответ на применение пенициллина, фенилбутазона, метилдопы и др. Противоопухолевые антибиотики, например, доксорубицин, вызывают тяжелое поражение миокарда, течение которого сходно с таковым при дилатационной кардиомиопатии. Средства, подавляющие аппетит (фенфлюрамин, фентермин, дексфенфлюрамин), могут вызывать клапанную дисфункцию. Риск развития этой нежелательной реакции повышается при приеме препаратов более 4 мес или у больных с ожирением21. Говоря о влиянии лекарственных средств на сердечно-сосудистую систему, следует особо отметить их влияние на интервал QT и на вариабельность ритма сердца (ВРС). Влияние лекарственных средств на интервал QT22 Одно из нежелательных воздействий лекарственных веществ на сердечно-сосудистую систему проявляется в удлинении ин-

тервала QT на ЭКГ. Подобные изменения сопровождаются повышенным риском аритмий, что связано с нарушением фазы реполяризации миокарда. Согласно рекомендациям Европейского агентства по оценке медицинских препаратов, выделяют следующие величины интервалов QT:
  • нормальная — до 430 мсек у мужчин, до 450 мсек у женщин;
  • пограничная — 430—450 мсек у мужчин, 450—470 мсек у женщин;
  • удлиненная — свыше 450 мсек у мужчин, свыше 470 мсек у женщин.
Удлинение интервала QT на 30—60 мсек в ответ на прием ЛВ должно вызывать настороженность врача. Увеличение интервала QT более чем на 60 мсек или по абсолютной величине свыше 500 мсек следует рассматривать как абсолютный риск развития жизнеугрожающей аритмии torsades de pointes (полиморфная форма желудочковой тахикардии по типу "пируэт" ). Следует отметить, что лекарственные вещества могут и непосредственно, и опосредованно влиять на длину интервала QT, вызывая те или иные нарушения в организме. Развитию удлинения интервала QT способствуют:
  • нарушения электролитного обмена: гипокалиемия, гипо- магниемия, гипокальциемия;
  • внутрисердечные нарушения: синдром слабости синусового узла, атриовентрикулярная блокада;
  • нарушения белкового обмена — голодание.
Также отметим, что для определения влияния ЛВ на интервал QT исследования следует проводить в тот период времени, когда концентрация препарата в плазме крови наибольшая. Так, после внутривенного введения эритромицина синдром удлиненного QT нивелируется уже через 5 мин после окончания инфузии. Удлинение интервала QT является специфическим эффектом для антиаритмических препаратов классов Ia и III. Частота развития torsades de pointes при их применении достигает
  1. 15%. При этом внезапная смерть отмечается примерно у 31% пациентов, перенесших torsades depointes.
В конце 1980-х гг. описаны случаи развития torsades de pointes при передозировке антигистаминных препаратов тер- фенадина и астемизола, у больных с заболеваниями печени или одновременно получавших ингибиторы цитохрома Р450 (изоформа CYP 3A4): эритромицин, кларитромицин, кетоко- назол, итраконазол, хинидин и др. Удлинение интервала QT в настоящее время принято рассматривать как свойство всех препаратов группы фторхинолонов. В экспериментах на животных все фторхинолоны увеличивали продолжительность интервала QT. Однако в клинической практике эта способность у разных препаратов неодинакова. Наиболее значимое удлинение интервала QT вызывают спарф- локсацин и грепафлоксацин. Наоборот, ципрофлоксацин практически не влияет на величину интервала. К другим антибактериальным ЛВ, способным увеличивать длину интервала QT, относятся макролидные антибиотики.

Причем этот эффект связан как с непосредственным влиянием препаратов на миокард, так и с ингибированием цитохрома Р450, что может привести к замедлению метаболизма препаратов, потенциально влияющих на миокард. Наибольший риск развития синдрома удлиненного QT отмечается при применении эритромицина и кларитромицина, наименьший — при применении азитромицина, который практически не влияет на активность цитохрома (см. гл. 5). Интервал QT могут удлинять и некоторые противогрибковые препараты: кетоконазол, итраконазол и фуконазол. Риск развития аритмий при применении этих препаратов в терапевтических дозировках низкий, однако он повышается при передозировке. Эти препараты способны ингибировать цитохром Р450 (изоформа CYP 3A4), поэтому при их совместном применении с цизаприлом и хинидином резко возрастает вероятность развития torsades de pointes. При применении антималярийных препаратов удлинение QT может развиваться под влиянием хинина, галофантрина, особенно в комплексе с мефлохином. К лекарственным препаратам, обладающим повышенным риском развития синдрома удлиненного QT, относятся антипсихотические препараты. Наибольший риск аритмогенного действия отмечается у тиоридазина, мезоридазона, пимозида, сультоприда, дроперидола. У галоперидола риск развития torsades de pointes невелик. Выраженной кардиотоксичностью и влиянием на интервал QT обладают трициклические антидепрессанты. Внезапные смерти при применении силденафила также могут быть связаны с удлинением интервала QT. Список препаратов, потенциально влияющих на интервал QT, постоянно растет (табл. 6.15). Для того чтобы избежать синдрома удлиненного QT, рекомендуется:

  • не превышать терапевтическую дозировку препарата;
  • ограничивать дозы препаратов пациентам с заболеваниями сердца и др. факторами риска;
  • избегать одновременного назначения нескольких препаратов, влияющих на продолжительность интервала QT;
  • контролировать интервал QT в процессе лечения.
Таблица 6.15. ЛВ, способные влиять на продолжительность интервала QT и вызывать развитие torsades de pointes
Класс ЛВ ЛВ
Антиаритмические препараты классов Ia и III Дизопирамид, прокаинамид, флекаинид, хинидин, амиодарон, дофетилид, ибутилид, соталол
Антагонисты кальция Бепридил, исрадипин, никардипин
Комбинация ингибитора АПФ и диуретика Моексиприл гидрохлорид + гидрохлоротиазид
Антагонисты серотониновых рецепторов Кетансерин
Гиполидиемические средства Пробукол
Диуретики Индапамид

Таблица 6.15. Окончание

Класс ЛВ ЛВ
Адреномиметики Салметерол
Антибактериальные средства Эритромицин, кларитромицин, гатифлоксацин, гемифлоксацин, грепафлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин, телитромицин
Комбинация триметоприма и сульфаниламида Ко-тримоксазол
Противовирусные средства Фоскарнет
Противопротозойные средства Петамидин, галофантрин, хинин
Противогрибковые средства Итраконазол, кетоконазол, флуконазол
Антидепрессанты Амитриптиллин, дезипрамин, доксепин, флуоксетин, имипрамин, нормотриптилин, проксетин, сертралин, венлафаксин
Антипсихотические средства Глоперидол, дроперидол, мезоридазин, пимозид, респеридон, тиоридазин, хлорпромазин
Противосудорожные средства Фелбамат, фосфенитоин
Препараты для лечения мигрени Наратриптан, суматрипан, золмитриптан
Наркозные средства Энфлуран, изофлуран, галотан
Опиаты Левометадил
Миорелаксанты Тизанидин
Антигистаминные средства Терфенадин, астемизол
Прокинетики Цизаприд
Иммуносупрессанты Такролимус
Противоопухолевые средства Арсеникума триоксид, тамоксифен
Аналог соматостатина Октреотид
Влияние ЛВ на вариабельность ритма сердца23 При нормальном состоянии сердечно-сосудистой системы промежуток времени между двумя последовательными сердечными сокращениями меняется от сокращения к сокращению. Эту изменчивость принято называть вариабельностью ритма сердца (ВРС). ВРС оценивается на основании расчетов результатов 5-минутной записи ЭКГ или суточного мониторирования ЭКГ. Изменение ритма сердца — универсальная оперативная реакция целостного организма в ответ на любое воздействие внешней среды. В основе ее лежит обеспечение баланса между симпатической и парасимпатической нервной системой. Именно на этом основываются многочисленные методы анализа вариабельности ритма сердца. Сердечный ритм является индикатором отклонений, возникающих в регулирующих системах, предшествующих ге- модинамическим, метаболическим нарушениям. Поэтому изменение сердечного ритма является наиболее ранним прогностическим признаком многих заболеваний сердечно-сосудистой системы, нервной, дыхательной, эндокринной систем и т.д. Уменьшение ВРС (т.н. "жесткий" сердечный ритм) сопровождается повышенным риском внезапной коронарной смерти у больных, перенесших инфаркт миокарда. Показано, что уменьшение ВРС — независимый предиктор смерти при хро-

нической сердечной недостаточности. Сходные результаты описаны у больных с диабетической нейропатией, бронхо-ле- гочными заболеваниями и т.д. В настоящее время показано, что различные ЛВ по-разному влияют на ВРС: одни увеличивают, другие — уменьшают. Увеличение ВРС, особенно у больных с ИБС, следует рассматривать как благоприятный побочный эффект лекарственной терапии, снижающий риск внезапной коронарной смерти. Между тем уменьшение ВРС является нежелательной реакцией даже у лиц, не имеющих в анамнезе ИБС, т.к. при этом повышается риск внезапной коронарной смерти. в -адреномиметики уменьшают ВРС за счет модуляции влияний симпатической нервной системы. Показано снижение ВРС при воздействии сальбутамола. в-блокаторы нормализуют вегетативную регуляцию ритма сердца. Применение Р-блокаторов у больных ИБС приводит к значительному увеличению ВРС за счет увеличения влияния парасимпатической нервной системы, предупреждает усиление симпатических влияний в ранние утренние часы. Действие липофильных (метопролол) Р-блокаторов на ВРС более выражено, чем гидрофильных (атенолол). Ингибиторы АПФ: доказано улучшение параметров ВРС, а следовательно, улучшение прогноза по отношению к риску внезапной смерти и жизнеугрожающих аритмий у больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы при применении различных ингибиторов АПФ. При применении эналаприла показано повышение парасимпатического тонуса и уменьшение симпатического тонуса вегетативной нервной системы. Ингибиторы АПФ улучшают параметры ВРС, а следовательно, прогноз в отношении риска внезапной смерти и жизнеугрожающих аритмий у больных с патологией сердечно-сосудистой системы. Таким образом, исходя из данных о влиянии ряда фармакологических препаратов на ВРС, представляется целесообразным применение препаратов, увеличивающих ВРС, для улучшения прогноза течения сердечно-сосудистых заболеваний с целью коррекции вегетативной регуляции сердечного ритма. В первую очередь это касается Р-блокаторов и ингибиторов АПФ. Нежелательные реакции

  •               со стороны ЖКТ
Многие препараты вызывают тошноту, рвоту, диарею и запор. Наиболее часто диспептические и диспепсические расстройства отмечаются при применении НПВС, глюкокортикоидных гормонов, макролидов и цитостатиков. Нередко эти симптомы уменьшаются благодаря приему препарата вместе с пищей. Серьезное повреждение слизистой оболочки тонкой кишки возможно под влиянием антагонистов фолиевой кислоты, в частности метотрексата. Многие противовоспалительные средства вызывают гастрит, обострение язвы желудка, изъязвление слизистой оболочки тонкой кишки и желудочно-кишечные кровотечения. Ульцерогенным эффектом обладают НПВС и ГК. Хлорид калия может вызывать развитие перфора-

ции тонкой кишки. НПВС, глюкокортикоиды и антикоагулянты повышают вероятность развития желудочно-кишечных кровотечений. Доксициклин, некоторые препараты железа, аскорбиновая кислота, теофиллин могут приводить к развитию эзофагита. Псевдомембранозный колит может развиваться при применении Р-лактамных антибиотиков. Диуретики, глюкокортикои- ды, рифампицин, противозачаточные средства могут провоцировать обострение панкреатита. Наиболее часто нежелательные реакции органов ЖКТ в ответ на лекарственную терапию развиваются со стороны печени. Это связано как с прямым повреждающим действием ЛВ или их метаболитов на печень (из-за того, что большинство ЛВ метаболизируются печенью), или с опосредованным повреждением органа, например, при развитии реакций гиперчувствительности. Лекарственные поражения печени являются причиной 2% печеночных желтух (табл. 6.16), но характеризуются большой вероятностью неблагоприятных исходов. Спектр препаратов, вызывающих поражение печени, в 1992 г. насчитывал более 800 наименований.

Таблица 6.16. ЛВ, вызывающие развитие желтух
Механизм развития ЛВ
Гепатит Галотан, ингибиторы МАО, изониазид
Гепатит или гемолиз Метилдопа
Холестаз и гепатит Хлорпромазин, имипрамин, амитриптилин, бензодиазепины, фенилбутазон, индометацин, рифампицин, этамбутол, пиразинамид, эритромицин, ампициллин, сульфаниламиды, нитрофураны, хлорпропамид, толбутамид
Гепатотоксичность Тетрациклины
Холестаз Контрацептивы
Цирроз Метотрексат
Гемолиз Пенициллин, цефалоспорины, инсулин, хлорпропамид

Термин "галотановая печень" стал нарицательным. Лекарственные поражения печени чаще возникают при энтеральном применении лекарственных веществ, что связано с особенностями кровоснабжения печеночной ткани и метаболизма лекарственных препаратов в ней. Существует большое количество клинических и морфологических вариантов лекарственного повреждения печени — от незначительного повышения активности аминотрансфераз до фульминантного гепатита и цирроза. Острый гепатоз и некроз гепатоцитов могут развиваться под влиянием амфотерицина, кетоконазола, многих НПВС, гало- тана, изониазида, фенитоина. Хронический гепатоз могут вызывать изониазид, галотан, метилдопа, диклофенак. Холестаз иногда наблюдается при применении эстрогенов, ко-амоксик- лава, пироксикама, анаболических стероидов, псевдохолети-

аз — при применении цефтриаксона, фиброз печени — при использовании метотрексата, передозировке витамина А. Основные побочные действия ЛВ на печень приведены в табл. 6.17.
Таблица 6.17. Побочное действие ЛВ на печень
Тип реакции ЛВ
Хронический гепатит Парацетамол, тетрациклины, ацетилсалициловая кислота
Хронический активный гепатит Метилдопа, сульфаниламиды, нитрофураны, фенилбутазон, ацетилсалициловая кислота, изониазид
Холестаз Метилпрогестерон, хлорпромазин, тиоурацил,
Гранулематозный гепатит Фенилбутазон, сульфаниламиды, аллопуринол, дилантин, гидралазин, галотан, прокаинамид
Тромбоз печеночных вен Контрацептивы
Острая порфирия Барбитураты
Холестаз Клофибрат
Цирроз Оральные гипогликемические средства, алкоголь
Формирование опухоли Контрацептивы, анаболические стероиды

Один препарат способен вызвать несколько видов лекарственных поражений печени. Так, под влиянием метилдопы возможно развитие фульминантного гепатита и хронического активного гепатита. Диагностика лекарственного поражения печени может представлять определенные трудности. Это связано с отсутствием специфических клинических и морфологических признаков, указывающих на лекарственную этиологию поражения печени, а также четкой зависимости "доза— ответ" (за исключением отдельных лекарственных средств, например, парацетамола). Кроме того, под влиянием одного лекарственного препарата могут возникать различные клинические и морфологические варианты поражения печени. Нежелательные реакции

  •               со стороны выделительной системы
Большинство препаратов и их метаболитов выводятся из организма почками, поэтому вероятность почечных осложнений достаточно высока. Гломерулонефрит бывает вызван гидралазином, фенилбута- зоном, сульфаниламидами, особенно при длительном их применении. Также гломерулонефрит могут вызывать: аллопуринол, хлорпропамид, препараты золота, галотан, левамизол, НПВС, пенициллины, фенитоин, прокаинамид, пробенецид, псорален, хинидин, рифампицин, тиазидные диуретики, толбутамид. Острый канальцевый некроз развивается под действием ген- тамицина, стрептомицина и других аминогликозидов. Одновременно нередко возникает глухота. Аналогичные изменения почечной ткани вызывают амфотерицин В, рентгеноконтрастные средства, цефалоспорины, особенно при одновременном применении фуросемида. Туботоксическим действием обладают: ацикловир, аминог- ликозиды, амфотерин, цисплатин, рентгеноконтрастные препараты, циклоспорины, этиленгликоль, препараты лития, манитол, НПВС и ванкомицин. Острый интерстициальный нефрит, сопровождающийся кожной сыпью, лихорадкой, артралгией, может быть следствием лечения сульфаниламидами, рифампицином, фенилбу- тазоном, тиазидными диуретиками, Р-лактамными антибиотиками, тетрациклинами, НПВС, аллопуринолом, циметидином и др. При морфологическом исследовании интерстициальной ткани почек находят мононуклеарные и эозинофильные инфильтраты. Выраженные изменения интерстициальной ткани обнаруживают при анальгетической нефропатии, которая протекает обычно с артериальной гипертонией. Также интерстициальный нефрит иногда вызывают: буме- тадин, ко-тримоксазол, фуросемид, препараты серебра, системные интерфероны, изониазид, препараты лития, фенито- ин, хинолоны, рифампицин. Нефротический синдром развивается при лечении препаратами золота, D-пеницилламином, толбутамидом, препаратами лития, клофибратом, преднизолоном, диуретиками. НПВС, гипотензивные и гипертензивные препараты, цикло- спорины изменяют деятельность почек за счет влияния на просвет ренальных сосудов. Также деятельность почек изменяется под влиянием диуретиков. Дигидротахистерол угнетает функцию почек, а при длительном употреблении может приводить к развитию нефросклероза. Камни в почках и мочевыводящих путях образуются при длительном приеме препаратов, содержащих кальций, в частности, при лечении дуоденальной язвы. Кристаллурия с выделением большого количества уратов может быть спровоцирована химиотерапевтическими препаратами, приводящими к быстрому распаду нуклеопротеидов, а также сульфаниламидами, ацетазоламидом, фоскарнетом, индинавиром, метотрексатом, нитрофурантоином, пентамидином, триамтереном, витамином С (при дозе более 1 г/сут). Некоторые препараты, например, тиклопидин, могут приводить к гематурии. Оказывают ли они при этом токсическое действие на почки — неизвестно. Нежелательные реакции со стороны системы кроветворения Изменения со стороны крови относят к числу наиболее распространенных побочных эффектов лекарственных веществ. Развитие их описано при применении более тысячи препаратов. Гемолитическая анемия. Лекарственные вещества могут вызывать образование антител, реагирующих с антигенами эритроцитов. Гемолитическая анемия встречается при использовании пенициллина, цефалоспоринов, инсулина, хлорпропа- мида и некоторых других препаратов. Возможно развитие гемолиза при дефиците Г-6-ФДГ. При недостаточности этого фермента эритроциты не защищены от действия оксидантов и

быстро разрушаются. Иногда гемолиз наблюдается только при одновременном наличии инфекции. При недостаточности Г-6-ФДГ гемолиз вызывают ацетилсалициловая кислота, хло- рохин и другие препараты. Мегалобластная анемия развивается при лечении метотрексатом, фенитоином, сидеробластная — при использовании препаратов, влияющих на синтез гена, — изониазида, цикло- серина, хлорамфеникола. Апластическую анемию вызывают фенилбутазон и некоторые другие НПВС, хлорамфеникол, цитостатики, леводопа, хлорпропамид, колхицин, стрептомицин, рифампицин, сульфаниламиды, толбутамид, производные сульфанилмочеви- ны, а также тяжелые металлы и соединения бензола. В связи с возможностью тяжелой реакции на амидопирин и метами- зол в ряде стран, например Великобритании, их применение в качестве анальгезирующих средств запрещено. Агранулоцитоз (табл. 6.18) чаще всего развивается при использовании НПВС, в частности амидопирина, метамизола. Кроме того, агранулоцитоз вызывают: каптоприл, хлорамфени- кол, хлортиазид, хлорпропамид, фуросемид, толбутамид, ко- тримоксазол, пиразолидины, пиразолоны, Р-лактамные антибиотики, фенотиазиды, фенилбутазон, хлорамфеникол и др. Причинами агранулоцитоза могут быть образование антител или нарушение деления клеток в результате изменения синтеза ДНК. Таблица 6.18. ЛВ, вызывающие развитие агранулоцитоза

Часто Редко
Аминотерин Хлоралгидрат
Фенилбутазон Дексаметазон
Сульфаниламиды Гидралазин
Фенотиазиды Мепрабамат
Соли золота Толазолин
Тиоурацил Цефалотин
Антигистаминные Хинин
Антидепрессанты
Хлорамфеникол
Барбитураты
Пенициллины

Эозинофилию (табл. 6.19) вызывают соли золота, амфотери- цин В, карбамазепин, стрептомицин. Тромбоцитопения (табл. 6.20) чаще всего вызывается цито- статиками, а также многими другими препаратами: ацетазо- ламидом, амидопирином, Р-лактамными антибиотиками, хлорамфениколом, хлорпромазином, хлорпропамидом, фуро- семидом, метилдопой и леводопой, эстрогенами, хинидином, стрептомицином, НПВС, карбамазепином, хлорамфенико- лом, дилтиаземом, солями золота, изониазидом, прокаинами- дом, рифампицином. Развитие тромбоцитопении может быть связано с токсическим действием препаратов на мегакариоци- ты в костном мозге или образованием антител.

Таблица 6.19. ЛВ, вызывающие развитие эозинофилии

Часто Редко
Амфотерицин В Изониазид
Соли золота Цефалоспорины
Карбамазепин Нитрофураны
Стрептомицин Пенициллины
Сульфаниламиды
Эритромицин
Фенотиазиды
Аллопуринол
Антикоагулянты
Динатрия кромогликат

Таблица 6.20. ЛВ, вызывающие развитие тромбоцитопении

Часто Редко
Хлортиазид Ацетаминофен
Дигитоксин Ацетозаломид
Соли золота Ацетилсалициловая кислота
Мепробромат Карбамазепин
Хинидин Цефалотин
Рифампицин Хлорамфеникол
Сульфаниламиды Имипрамин
Гепарин
Гидрохлоротиазид
Имипрамин
Изониазид
Леводопа
Метилдопа
Фенацетин
Резерпин
Спиронолактон
Тиоурацил
Тромбоз. Может развиваться при приеме противозачаточных средств, содержащих эстрогены и гестогены. Нежелательные реакции
  •               со стороны дыхательной системы
Выделяют несколько вариантов лекарственных поражений легких: бронхиальная астма, альвеолит, легочная эозинофи- лия, респираторный дистресс-синдром. Бронхоспазм является одной из наиболее распространенных аллергических реакций на лекарственные вещества (антибиотики, сульфаниламиды и т.д.). Бронхиальная астма может

быть также обусловлена непереносимостью нестероидных противовоспалительных средств, которые нарушают метаболизм арахидоновой кислоты и повышают образование лейкот- риенов. Бронхоспастическое действие оказывают Р-адреноб- локаторы, холиномиметики, симпатолитики, соли золота, ацетилцистеин. Ингибиторы АПФ, нарушая метаболизм биогенных аминов, могут вызывать развитие кашля, а в тяжелых случаях — бронхоспазма. Сходным действием обладает кромогликат натрия. Причиной альвеолита могут быть как повышен

www.med24info.com


Смотрите также